Hannibal Barca este cel mai faimos și de succes comandant din istoria Cartaginei, ale cărui victorii, însă, nu au adus victoria statului său. După moartea generalului Hasdrubal, Hannibal a fost ales în locul său. A fost un oponent înflăcărat al Romei, deoarece tatăl său Hamilcar a insuflat ura față de Roma tuturor copiilor săi. De îndată ce a primit puterile care i-au fost date pentru funcțiile sale, în 218 a cucerit orașul triburilor spaniole - Sagunt. Acesta a devenit motivul oficial al declarației de război. Hannibal a făcut o manevră neașteptată și și-a traversat armata peste Alpi, pierzând totuși un număr semnificativ de elefanți de război din cauza frigului puternic. În primii ani ai războiului, el a reușit să provoace înfrângeri devastatoare asupra romanilor. Unele triburi locale s-au alăturat luptei sale, altele, dimpotrivă, au fugit, temându-se de mânia Romei. Printre aceștia s-au numărat și Venedi, care s-au stabilit pe o mică peninsulă din partea de nord a Peninsulei Apenini, care avea acces doar printr-un istm subțire. Aici s-a format mai târziu orașul Veneția, iar peninsula a început să treacă sub apă. În ciuda faptului că Hannibal a capturat o mare parte a Italiei, el încă nu avea puterea de a captura Roma. Romanii au decis să riposteze împotriva Cartaginei după ce întăririle conduse de frații lui Hannibal au fost distruse împreună cu ei. După ce generalul roman Scipio a provocat o serie de înfrângeri asupra cartaginezilor, Hannibal Barca s-a întors la Cartagina. Acolo au încercat să-l condamne, dar populația l-a susținut. În 196 î.Hr Macedonia, unul dintre cei doi aliați ai Cartaginei, a fost învinsă. Când Roma a aflat despre legăturile lui Hannibal cu regele seleucid Antioh, Roma a amenințat cu război, cerând extrădarea lui Hannibal, ceea ce l-a forțat să fugă la aliatul său. A vizitat și Armenia, sfătuindu-l pe armeanregele despre tactica romanilor. Din propunerea sa a fost construită noua capitală a Armeniei Mari în inima țării. Cu toate acestea, Imperiul Roman a intrat curând în război împotriva Imperiului Seleucid, iar Antioh a suferit o înfrângere zdrobitoare în bătălia de la Magnesia, pierzându-și posesiunile din Asia Mică. Imperiul seleucid a reușit să supraviețuiască, și-a pierdut influența asupra Armeniei și a devenit un stat independent. Cu toate acestea, romanii știau că Hannibal se ascunde în imperiu și au cerut extrădarea lui. Antioh i-a permis lui Hannibal să evadeze, după o vizită în Armenia a încercat să evadeze pe insula Creta. Când urmăritorii l-au ajuns din urmă, el s-a sinucis.