Babilonul modern este perioada care a început cu intrarea regelui Cir al II-lea în Babilon. Orașul nu a mai fost niciodată independent de atunci, dar istoria lui a continuat. Intrând în Babilon la sfârșitul secolului al V-lea î.Hr. BC Cyrus a primit titlul oficial de „Rege al Babilonului”. În timpul domniei perșilor, Babilonul a rămas un oraș important, una dintre autonomiile incluse în regatul persan. Practic nimic nu s-a schimbat în viața orășenilor - orașul nu a fost jefuit, dar nobilii au rămas la locurile lor.
În 481 î.Hr în Persia domnitorul s-a schimbat, dar situația din Babilon a rămas necunoscută. Babilonienii nu puteau purta arme, dar erau recrutați periodic în armată - mulți babilonieni au murit în timpul războiului cu Grecia. Orașul a rămas magnific și strălucitor, dar unele clădiri religioase și zidurile puternice ale Babilonului au fost distruse până la sfârșitul secolului al III-lea î.Hr. e. după înăbuşirea răzvrătirii lui Shamash-Eryba.
Spre sfârșitul secolului al III-lea î.Hr. Alexandru cel Mare a provocat o înfrângere zdrobitoare perșilor. În 331 î.Hr î.Hr. a dobândit Babilonul, l-a onorat pe zeul Bel cu un sacrificiu, după care și-a asumat titlul de „rege al Babilonului”, și chiar vechiul titlu al conducătorilor asirieni – „regele celor patru colțuri ale lumii”. Macedonenii au stat în oraș nu mai mult de o lună. Alexandru a ordonat construirea și repararea clădirilor deteriorate. De asemenea, a ordonat reconstruirea „Turnului Babel” - ziguratul Etemenanki. Cu toate acestea, Macedonia a murit curând, iar statul său uriaș s-a prăbușit. După războaie lungi, Babilonul a fost preluat de Imperiul Seleucid, al cărui conducător a construit un nou oraș mare, nu departe de Babilon, în urma căruia acesta din urmă a căzut în declin, iar Babilonul modern a fost redus la o mică așezare. În anul 636 d.Hr c. Califatul arab a cucerit Mesopotamia, iar ultimele ruine ale Babilonului au fost întinse pe cărămizi.